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Yotsuba & ! tourne autour de Yotsuba Koiwai, âgée de cinq ans4. Petite fille adoptée, Yotsuba est pleine d’énergie, joyeuse, curieuse, bizarre et excentrique ; tellement bizarre et excentrique que même son père la trouve étrange. Elle ignore aussi beaucoup de choses qu’une enfant de son âge est censée connaître : les sonnettes, les escalators, la climatisation et les balançoires5. Cette naïveté sera le moteur d’histoires drôles où Yotsuba apprend, et souvent comprend mal, les choses de la vie.
Au début de la série, Yotsuba et son père adoptif, monsieur Koiwai, ont déménagé dans un nouveau quartier avec l’aide du meilleur ami de Koiwai, un homme très grand surnommé Jumbo. Yotsuba impressionne beaucoup les trois filles de la famille Ayase (Asagi, Fûka et Ena), leurs nouveaux voisins. Beaucoup de ses mésaventures découlent de l'interaction avec elles.

Une histoire d'amour impossible entre un bourgeois gentilhomme et une domestique en plein coeur de l'Angleterre victorienne. En rendant visite à son ancienne institutrice, William Jounes rencontre Emma, employée de la maison. Le jeune homme n'est pas indifférent au charme de celle-ci. Pour la revoir, il va volontairement oublier ses gants.